Hacia 1524 el capitán Luis Marín intentó conquistar la región, pero al encontrar una férrea resistencia de los indígenas optó por la retirada sin dejar establecido ningún asentamiento para colonos españoles.

Posteriormente, con la misión de pacificar el área en forma definitiva, las autoridades virreinales envían al capitán Diego de Mazariegos, quien ataca a los indígenas en la célebre batalla de Tepechtía, en la que los chiapanecos prefirieron arrojarse al Cañón del Sumidero antes de sucumbir ante los españoles.

Más tarde, en el trayecto de un viaje que Mazariegos efectuaba entre la región de los Llanos y Chiapa, pasó por el valle de Hueyzacatlán, vocablo que en lengua náhuatl significa tierra de zacate grande. En su calidad de capitán general de la provincia y teniente de gobernador por el rey, funda allí el 31 de marzo de 1528, la población de Ciudad Real, llamándola así en memoria de su ciudad natal en España.

Más de 400 años debieron transcurrir para que aquel antiguo asentamiento cambiara su nombre por el de San Cristóbal de las Casas, en honor de fray Bartolomé de las Casas por su extraordinaria labor en defensa de los indígenas.

De los muchos personajes que estuvieron involucrados en la Fundación, cabe mencionar al propio Diego de Mazariegos, a los alcaldes Luis de Luna y Pedro de Orozco; los regidores Pedro de Estrada, Francisco Gil, Francisco de Luitorre, Alonso de Aguilar y al teniente gobernador de la villa, don Alonso de Estrada. Su edificación siguió un proceso similar al de otras ciudades coloniales que se crearon en el territorio novohispano.

En primer término se trazó la plaza principal, a cuyo entorno se designaron los lugares que ocuparían la Catedral y los edificios públicos con sus calles aledañas. En el programa se incluía desde luego la colocación de una picota en la plaza y de la horca en un cerro al oriente de la población. Acto seguido, en la periferia del centro se asignaron los solares o terrenos para los españoles y al final se ubicaron los indígenas, entre los que se encontraban aquellos que prestaron algún servicio a los hispanos en la conquista de la región. Así se encuentran aún diseminados por la ciudad los barrios de Mexicanos, Tlaxcaltecas y del Cerrito.

Hoy día la ciudad de San Cristóbal de las Casas es una de las más bellas y originales de la región de los Altos de Chiapas, aspecto al que hay que agregar la evocadora imagen colonial que ha conservado al paso de los siglos. Porque amén de ello, cuenta además con una vida cotidiana que casi pudiéramos llamar tradicional, con su mercado y su gente e infinidad de indígenas con sus coloridas vestimentas, provenientes de distintas comunidades y que llegan al sitio a vender o intercambiar sus productos.

La antigua y rescatada vida colonial de San Cristóbal dejó en ella importantes testimonios culturales, principalmente en obras arquitectónicas de incalculable valor histórico y artístico. Así podemos mencionar su Catedral, ubicada en la actual calle 20 de Noviembre, que fue construida hacia la segunda mitad del siglo XVII, que muestra una bella portada de estilo barroco sobrio, que a decir de los estudiosos corresponde ya a las tendencias artísticas del siguiente siglo, aparte de encontrarse más emparentado con algunos estilos regionales de la zona de Guatemala.

Otro de los conjuntos que constituyen parte fundamental de la historia arquitectónica de San Cristóbal, es el templo y exconvento de Santo Domingo, ubicado en el antiguo barrio del Cerrito; la erección del conjunto data de 1547, aunque hasta dos años después se empezó su construcción dirigida por fray Pedro de la Cruz.

En el siglo XVII el templo fue reacondicionado, principalmente su fachada que es de estilo barroco en su modalidad salomónica. Su interior es de los más ricos de la ciudad, pues se encuentra ornamentado con retablos de muy buena factura y un bellísimo púlpito tallado sobre madera.

Algunos inmuebles más del siglo XVII son el templo y convento de San Francisco, con sus sobrias y sencillas proporciones, el templo y convento de la Merced, que fue el primero en establecerse en San Cristóbal aunque su edificio actual no corresponde a la construcción original y el convento funcionaba como cárcel municipal; también está el templo de San Nicolás de Tolentino, ubicado tras la Catedral y construido por el obispo fray Juan Zapata y Sandoval.

Igualmente atractivo es el templo de San Cristóbal, ubicado en una elevación natural entre los barrios de la Merced y San Antonio, que fue edificado por fray Juan de Ordoñez a finales del siglo XVIII.

Muy cerca se encuentra el templo de San Antonio, cuya estructura data del siglo XVI, aunque fue reconstruido posteriormente en un estilo de aspecto sencillo y pintoresco.

Por último, hay que mencionar al templo del Carmen que tuvo su convento de la Encarnación anexo; de ese conjunto de los siglos XVII y XVIII se conserva una bella torre de estilo un tanto cercano al mudéjar, que se levanta sobre el arroyo de una calle salvándola por medio de un arco. Además, existen inmuebles que representan a la arquitectura civil y que abarcan diversos estilos, que van desde los platerescos hasta los de orden neoclásico.

Así podemos admirar la portada de la conocida como Casa de Diego de Mazariegos, hoy convertida en hotel, levantada en el siglo XVI en estilo plateresco.

También se encuentra la que fuera residencia del adelantado Francisco de Montejo, con su estructura del siglo XVIII que combina elementos decorativos de los estilos barroco y neoclásico.